CAS 154947-66-7 الببتيد كاثليسيدين مضاد للجراثيم LL-37

LL-37 والأمراض الالتهابية

LL-37 ، على الرغم من وصفه في المقام الأول بأنه الببتيد المضاد للميكروبات ، إلا أنه يلعب دورًا في عدد من الأمراض الالتهابية مثل الصدفية والذئبة والتهاب المفاصل الروماتويدي وتصلب الشرايين. اعتمادًا على البيئة الالتهابية المحلية والخلايا المعينة المعنية ، يحتوي LL-37 على العديد من السلوكيات المختلفة التي تعدل نظام المناعة. تم العثور على:

انخفاض موت الخلايا المبرمج ،

زيادة إنتاج IFN-alpha ،

تغيير الكيميائي من العدلات و eosinophils ،

تنظيم الإشارات من خلال مستقبلات تشبه الرقم 4 (TLR4) ،

زيادة IL-18 الإنتاج ، و

زيادة مستويات لويحات تصلب الشرايين [1].

ومن المثير للاهتمام ، أن LL-37 لا يؤثر على الجهاز المناعي بنفس الطريقة طوال الوقت. أظهرت الأبحاث في استنبات الخلايا أن البيئة الالتهابية تؤثر على كيفية استجابة خلايا الجهاز المناعي للـ LL-37. على سبيل المثال ، تزيد الخلايا التائية من أفعالها الالتهابية استجابةً للـ LL-37 عندما لا يتم تنشيطها ولكنها تقلل من النشاط الالتهابي عند تنشيطها بالفعل [2]. يبدو أن LL-37 له تأثيرات متجانسة قوية ، مما يساعد على موازنة الاستجابة المناعية ومنعها من أن تصبح مفرطة النشاط في وضع العدوى. هذه النتائج تشير إلى أن LL-37 يمكن أن تلعب دورا في المساعدة في تنظيم الالتهاب غير المنضبط لأمراض المناعة الذاتية. قد يفسر هذا سبب وجود ارتباط قوي بين مستويات LL-37 وأمراض المناعة الذاتية. كان يُعتقد سابقًا أن LL-37 قد يسبب التهاب المناعة الذاتية ، ولكن الأدلة الحديثة تشير إلى أن المستويات المرتفعة من LL-37 في مرض المناعة الذاتية ربما تمنع بالفعل حدوث مزيد من الالتهابات.

LL-37 هو مضادات الميكروبات القوية

LL-37 هو جزء من الجهاز المناعي الفطري ، وبالتالي فهو واحد من القطع الأولى في الجهاز المناعي التي يتم تفعيلها أثناء العدوى. تشير الأبحاث في التهابات الجلد إلى أن الجلد الطبيعي يحتوي على مستويات منخفضة للغاية من LL-37 ولكن الببتيد يتراكم بسرعة في وجود مسببات الأمراض الغازية. وقد ثبت أن الببتيد يعمل جنبا إلى جنب مع البروتينات الأخرى ، مثل بيتا ديفينسين 2 البشري لمكافحة العدوى [3].

LL-37 يعمل في المقام الأول عن طريق ربط السكاريد الشحمي البكتيري (LPS) ، وهو مكون رئيسي في الغشاء الخارجي للبكتيريا سالبة الجرام. LPS هو عنصر حاسم في سلامة الغشاء في هذه البكتيريا. إن قدرة LL-37 على الارتباط بـ LPS والتدخل فيها تعني أنها مميتة بشكل استثنائي لبعض أنواع البكتيريا. هناك مصلحة في استخدام الببتيد خارجي المنشأ لعلاج الالتهابات البكتيرية الخطيرة في الناس [4].

على الرغم من حقيقة أن LL-37 يعمل على مكونات غشاء الخلية في البكتيريا سالبة الجرام ، فإنه لا يزال له آثار إيجابية إيجابية للجرام أيضًا. هذا يمكن أن يجعله علاجًا مفيدًا للالتهابات العنقودية وغيرها من البكتيريا الخطيرة. تشير الأبحاث المختبرية إلى أن LL-37 يعزز آثار الليزوزيم ، وهو إنزيم مسؤول عن تدمير البكتيريا الموجبة للجرام مثل المكورات العنقودية الذهبية [5].

LL-37 وأمراض الرئة

LPS ، كما ذكر أعلاه ، ليست فريدة من نوعها لجدران الخلايا البكتيرية. تم العثور عليها في عدد من الكائنات الحية المختلفة ، وفي بعض الحالات ، تصبح محمولة بالهواء عندما تكون البيئة ملوثة بالعفن أو الفطريات الأخرى. عندما يتم استنشاق LPS ، تستجيب أنسجة الرئة الطبيعية عن طريق الإنتاج. لسوء الحظ ، تكون الاستجابة في كثير من الأحيان غير كافية لمنع متلازمة الغبار السام والتسبب في أمراض الجهاز التنفسي مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن ، وأكثر من ذلك. البحث في استخدام LL-37 كعلاج عن طريق الاستنشاق لمتلازمة الغبار السام جار حاليا [6].

واحدة من النتائج المثيرة للاهتمام للبحث في آثار LL-37 على أمراض الرئة هو أن الببتيد يعزز تكاثر الخلايا الظهارية وإغلاق الجرح. يبدو أن إحدى الخصائص الأساسية للـ LL-37 ، على الأقل في الرئتين ، هي جذب الخلايا الظهارية في مجرى الهواء إلى مكان الإصابة وتعزيز كل من التئام الجروح ونمو الأوعية الدموية اللازمة لتوفير المغذيات للأنسجة الجديدة. يبدو أن LL-37 هو منظم تناسبي مهم في الشعب الهوائية تمامًا كما وجد أنه منظم تناسبي لوظيفة المناعة [7].

فهم LL-37 في التهاب المفاصل

تشير الأبحاث التي أجريت على الفئران إلى وجود LL-37 بتركيزات عالية في المفاصل المتأثرة بالتهاب المفاصل الروماتويدي. على وجه الخصوص ، يبدو أن الببتيد يرتبط بالأحداث المرضية لالتهاب المفاصل. ومع ذلك ، ليس من الواضح ما إذا كان الببتيد مسببًا أم أن تنظيمه في هذه المفاصل جزء من محاولة الجسم للسيطرة على العملية المرضية [8]. ومع ذلك ، تشير العديد من الأشياء إلى أن LL-37 مفيد في الالتهاب وليس المسبب.

أولاً ، لا يوجد دليل على أن LL-37 أو أي كاثليسيدين آخر متورط في التسبب في مرض التهابي. هذا لا يستبعد الببتيد باعتباره سببا ، ولكن الأدلة تزن بشكل كبير ضد تلك القضية. على وجه الخصوص ، لا يؤثر نقص LL-37 على النتائج في النماذج الحيوانية من التهاب المفاصل أو الذئبة. بمعنى آخر ، فإن الحيوانات التي ليس لديها LL-37 تواجه نفس التقدم المرضي مثل الحيوانات التي تحتوي على الببتيد. بناءً على هذه النتائج ، اقترح العلماء أن التفاعل ضد الكاثليسيدين في التهاب المفاصل من المحتمل أن يكون عبارة عن ظواهر ناتجة عن الإفراط المفرط في التعبير عن الببتيد في الأنسجة الملتهبة [9]. وبعبارة أخرى ، هو عرضي.

تشير الأبحاث في نماذج الفئران من التهاب المفاصل إلى أن الببتيدات المشتقة من LL-37 تمنح الحماية ضد تلف الكولاجين الذي يحدث غالبًا في التهاب المفاصل الالتهابي. إدارة هذه الببتيدات مباشرة إلى المفاصل المصابة يقلل من شدة المرض وكذلك مستويات المصل من الأجسام المضادة ضد الكولاجين من النوع الثاني [10]. بناءً على هذه الدراسة ، من المعقول التكهن بأن LL-37 ربما يكون له نشاط وقائي في التهاب المفاصل ، مما قد يفسر تركيزاته العالية في الأنسجة ذات الالتهاب الكبير. ويدعم هذه المضاربة حقيقة أن LL-37 ومشتقاته أثبتت أنها تنظم الالتهاب الناجم عن إنترلوكين 32 ، وهو جزيء مرتبط مباشرة مع شدة التهاب المفاصل الالتهابي [11].

ارتبط التهاب المفاصل أيضًا بتنظيم مستقبِل للعدد 3 يشبه المستقبل في الخلايا الليفية للسائل الزليلي ، وهو عامل من المحتمل أن يؤدي إلى تفاقم التهاب المفاصل عن طريق زيادة مستويات السيتوكينات الالتهابية [12]. لقد ثبت أن LL-37 يرتبط بـ TLR4 ويعزز إما التأثيرات المؤيدة للالتهابات أو المضادة للالتهابات. ما تفعله في إعداد TLR3 up up التنظيم ليس واضحًا ، لكن البحث مستمر. فكرة أنها قد تقلل الالتهاب بشكل انتقائي ليست غير معقولة بالنظر إلى أن LL-37 قد وجد أنه يقلل بشكل انتقائي استجابات البلاعم المؤيدة للالتهابات في الماضي [13].

LL-37 والأمعاء

تشير الأبحاث في الثقافات الخلوية إلى أن LL-37 له العديد من الآثار في الأمعاء. أولاً ، يزيد الببتيد من هجرة الخلايا اللازمة للحفاظ على الحاجز الظهاري للأمعاء. ثانياً ، يقلل LL-37 من موت الخلايا المبرمج في وضع الالتهابات المعوية ، مما يساعد على إبطاء التسبب في عدد من الحالات الالتهابية. بشكل عام ، يشير البحث إلى أن LL-37 قد يكون علاجًا مساعدًا مفيدًا في حالات التهاب الأمعاء ، أو بعد الجراحة المعوية ، أو في وضع الالتهابات المعوية الحادة. قد يكون مفيدًا أيضًا كمساعد للعلاج بالمضادات الحيوية ، مما يساعد على منع الآثار الجانبية لـ GI التي غالباً ما تحد من استخدام المضادات الحيوية عن طريق الفم [14].

لا يعمل LL-37 بمفرده في الأمعاء ، ويقترن مرة أخرى بالبيتا ديفينسين 2 البشري لتعزيز التئام الجروح. تشير الأبحاث في استنبات الخلايا إلى أن الببتيدات تعمل جنبًا إلى جنب لإصلاح ظهارة الأمعاء والحفاظ عليها مع تقليل موت الخلايا المرتبطة بـ TNF [15]. حاليا ، مثبطات TNF-alpha هي الدعامة الأساسية لعلاج أمراض الأمعاء الالتهابية. إنها أدوية فعالة ، ولكن لها عدد من الآثار الجانبية الخطيرة بما في ذلك التسبب في زيادة كبيرة في خطر الإصابة الخطيرة ، مثل السل. إن تطوير علاجات الأمعاء الالتهابية المستندة إلى LL-37 يمكن أن يساعد في تقليل الاعتماد على مثبطات TNF-alpha وتحسين المراضة والوفيات لدى هذا المريض المريض.